Để lấy được hòa bình với đế quốc Ba Tư, hoàng đế La Mã là Justinian I đã trả cho hoàng đế Khosrau I của Ba Tư 400.000 đồng tiền vàng nhưng vào năm 540, Khosrau vẫn đem quân xâm lược Syria. Năm 565, Justin II (565-578) lên ngôi hoàng đế Byzantine để kế vị Justinian I. Ông kiên quyết chặn đứng quân Ả Rập đang quấy phá ở Syria. Lúc đó, có cuộc nổi loạn ở Armenia, và Justin II lợi dụng cuộc nổi loạn này để ngưng việc trả tiền cho Khosrau trong việc phòng thủ Kavkaz. Người Armenia đã hân hoan chào đón đồng minh La Mã và gửi quân tới tấn công Nisibis năm 572. Tuy nhiên, do các tướng La Mã có sự bất đồng, cuộc tấn công không được hưởng ứng, ngoài ra, nó còn làm cho quân Armenia bị quân Sassanid của Khosrau vây hãm và đánh bại ở Daras. Cuộc nổi loạn của người Armenia đã bị dập tắt.

Năm 570, có Mard-Karib, một người anh/em trai cùng cha khác mẹ của vua Yemen nhờ Khosrau I can thiệp. Khosrau nhận lời, ông bèn sai tướng Vahriz kéo một đạo quân Ba Tư đến tấn công vào kinh thành Yemen là San'a'l. Con trai của Mard-Karib là Saif được đưa lên ngôi vua Yemen. Nhờ vậy, Sassanid đã kiểm soát được giao thương trên biển với phương Đông. Sau đó, có một vương quốc ở vùng phía Nam nước Ả Rập chống lại Sassanid. Năm 598, Sassanid dưới sự lãnh đạo của Khosrau I động binh tấn công vương quốc đó, và biến nó thành một tỉnh của đế quốc Ba Tư cho đến tận thời của cháu nội ông, Khosrau II (590-628)